我國科學(xué)家發(fā)現(xiàn)全新抗衰老靶標(biāo)基因——老而不衰？夢想或?qū)⒄者M(jìn)現(xiàn)實(shí)

　　長生不老、青春永駐，這是古今中外人類永恒的追求。向著健康長壽的美好愿望努力奔跑，如今我國科研人員有了新的進(jìn)展——發(fā)現(xiàn)了一系列潛在調(diào)控衰老過程中行為退化的基因，并鑒定出兩個能夠加速衰老過程中行為退化的表觀遺傳調(diào)控因子，這很有可能成為抗衰老的藥物靶點(diǎn)。

　　日前，國際頂級科學(xué)期刊《自然》在線發(fā)表了一篇題為《兩個保守的表觀遺傳調(diào)控因子妨礙健康衰老》的論文。值得注意的是，其中一個表觀遺傳調(diào)控因子，不僅可以加速衰老過程中的認(rèn)知行為退化，還與阿爾茲海默?。ɡ夏臧V呆癥）進(jìn)程成正相關(guān)。“這提示著，這些可以作為抗衰老藥物靶點(diǎn)的基因，很有可能成為篩選治療老年性疾病藥物的靶點(diǎn)。”研究團(tuán)隊(duì)表示。

　　據(jù)悉，該論文由中科院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心、上海腦科學(xué)與類腦研究中心、神經(jīng)科學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室蔡時青研究組與中科院上海巴斯德研究所江陸斌研究組合作完成。

　　關(guān)于衰老的歷史研究

　　時光飛逝，歲月無情。悄然間，昔日如花似玉的少女成了滿臉皺紋的老嫗，曾經(jīng)玉樹臨風(fēng)的少年不再步履鏗鏘。我們是從什么時候開始變老的？有沒有辦法延緩衰老？千百年來，人們不斷探尋答案。

　　20世紀(jì)30年代末期，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)限制飲食可以延長小鼠和大鼠的壽命，這說明衰老是一個可塑的過程。隨著新實(shí)驗(yàn)方法的出現(xiàn)，人們對于衰老現(xiàn)象從個體到細(xì)胞和分子層面都有了進(jìn)一步認(rèn)識，科學(xué)家相繼提出了很多理論試圖解釋衰老，然而通常只能解釋部分衰老現(xiàn)象。

　　20世紀(jì)90年代，伴隨分子生物學(xué)發(fā)展，衰老研究進(jìn)入基因時代。一個里程碑式的工作是：1983年，一位科學(xué)家在模式動物線蟲中鑒定出首個長壽突變體——一個叫age-1的基因突變，它將線蟲壽命延長了40%至60%。這個發(fā)現(xiàn)令很多科學(xué)家十分震驚：單個基因的突變竟然就能改變壽命的長短。

　　隨后幾十年，科學(xué)家們陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了上百個長壽基因，對長壽的生物學(xué)機(jī)理有了一定的認(rèn)識。然而近年來的研究發(fā)現(xiàn)，一些長壽基因雖然能延長壽命，并不一定能延緩動物行為和認(rèn)知功能的退化。換句話說，與人類壽命顯著延長不相適應(yīng)的是，伴隨著年齡增長，老年人與衰老相關(guān)的退行性疾病發(fā)病率大大增加。而目前關(guān)于健康衰老機(jī)理的研究還很少。

　　生物在衰老過程中行為退化的機(jī)制是什么？在全球人口老齡化的嚴(yán)峻形勢面前，如何改善相關(guān)功能退化，最終減少老年性疾病的發(fā)生？就這樣，有了文章開頭的這項(xiàng)研究?！拔覀兿Ｍ梢愿纳评夏耆说纳钯|(zhì)量，實(shí)現(xiàn)老而不衰?！闭撐耐ㄓ嵶髡?、中科院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心（神經(jīng)科學(xué)研究所）研究組組長蔡時青研究員表示。

　　遺傳學(xué)篩選“大海撈針”

　　基因成千上萬，如何找到特定調(diào)控行為退化的那一個？生物學(xué)中若要實(shí)現(xiàn)“大海撈針”，遺傳學(xué)篩選是非常重要且有效的方法。在常用于遺傳學(xué)篩選的模式生物中，研究人員選用了線蟲作為研究對象。

　　蔡時青解釋，這樣選擇一是因?yàn)榫€蟲體型微小，身長僅1毫米，易于培養(yǎng)，遺傳背景清楚且便于遺傳操作，且生命周期短；二是線蟲是研究衰老的重要模式生物，許多調(diào)控壽命的重要信號通路均在線蟲中首先發(fā)現(xiàn)。

　　即便如此，檢測衰老過程中的行為變化也并非那么簡單。那么，有沒有一種衰老的生物學(xué)標(biāo)記，它易于追蹤，能反映行為功能退化且適合大規(guī)模篩選呢？蔡時青想到了神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)。

　　什么是神經(jīng)遞質(zhì)？論文第一作者、中科院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心博士袁潔介紹，這是介導(dǎo)大腦神經(jīng)元之間信號傳遞的化學(xué)物質(zhì)，在衰老過程中，神經(jīng)遞質(zhì)功能異常將導(dǎo)致行為功能退化。既有研究表明，改善神經(jīng)遞質(zhì)功能可提高老年人的行為能力。

　　于是，以神經(jīng)遞質(zhì)功能變化為指標(biāo)，蔡時青研究組篩選、尋找調(diào)控衰老的基因，最終獲得59個候選基因，其中49個是首次發(fā)現(xiàn)可影響衰老過程。通過構(gòu)建候選基因之間的相互作用網(wǎng)絡(luò)，研究人員發(fā)現(xiàn)其中兩個表觀遺傳調(diào)控因子BAZ-2和SET-6位于該調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。接下來的研究讓大家很欣慰，他們發(fā)現(xiàn)缺失BAZ-2和SET-6的突變線蟲，隨衰老退化速度與野生型線蟲相比慢得多，還延長了壽命。

　　“這說明這兩個基因是加速衰老的，降低其功能可以延緩衰老。”袁潔表示。

　　不過，另一個疑問同時浮出水面：這兩個抗衰老靶標(biāo)基因如何調(diào)節(jié)衰老呢？通過序列分析，蔡時青研究組發(fā)現(xiàn)，這兩個基因可能是表觀遺傳調(diào)控因子。所謂表觀遺傳調(diào)控，是指在不改變基因DNA序列的情況下，基因表達(dá)發(fā)生了可遺傳的變化，并最終導(dǎo)致了表型的變化。

　　時光不負(fù)情深。在中國科學(xué)院上海巴斯德研究所江陸斌研究員實(shí)驗(yàn)室的協(xié)助下，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)BAZ-2和SET-6可以通過調(diào)控線粒體功能改變衰老進(jìn)程。

　　線粒體是細(xì)胞代謝的主要場所，大量研究表明，衰老過程中線粒體功能下降是組織功能退化的重要原因。“通過檢測線蟲的線粒體功能，我們發(fā)現(xiàn)敲除BAZ-2和SET-6基因確實(shí)可以提高線粒體功能，延緩行為退化。這些結(jié)果表明，要實(shí)現(xiàn)老年個體行為功能的改善，需要激活線粒體的活力?！辈虝r青說。

　　調(diào)控衰老有了新突破

　　研究到此仍未結(jié)束。畢竟線蟲與人的親緣關(guān)系比較遠(yuǎn)，這兩個抗衰老靶基因在哺乳動物中作用是否相同呢？研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，BAZ-2和SET-6的人類同源基因分別為BAZ2B和EHMT1，其在人類大腦中的表達(dá)量隨衰老逐漸增加。

　　為驗(yàn)證降低BAZ2B功能是否也能抗衰老，研究人員構(gòu)建了BAZ2B基因敲除的小鼠。由于小鼠繁殖周期長，且生命周期長達(dá)3年，一晃3年時間過去了——研究人員驚喜地發(fā)現(xiàn)：降低小鼠BAZ2B功能可以減緩小鼠隨年齡體重增加的現(xiàn)象。讓蔡時青更加興奮的是，行為檢測結(jié)果表明，年老的BAZ2B敲除小鼠比野生型小鼠保持了更好的認(rèn)知能力。

　　這意味著什么？“BAZ2B和EHMT1是重要的調(diào)控衰老進(jìn)程因子，是新的抗衰老靶標(biāo)基因。”蔡時青解釋。

　　朝著未知奮進(jìn)，團(tuán)隊(duì)開始探索這兩個抗衰老靶基因在阿爾茲海默病中的變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在阿爾茲海默病病人的大腦中，BAZ2B和EHMT1的表達(dá)量與疾病進(jìn)程呈正相關(guān)，與關(guān)鍵線粒體蛋白的表達(dá)量則呈負(fù)相關(guān)。

　　“這表明，BAZ2B和EHMT1在衰老大腦中表達(dá)增加，可能是導(dǎo)致阿爾茲海默病線粒體功能缺陷的重要原因，并在其發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要作用。”袁潔表示。

　　在蔡時青看來，老年性神經(jīng)退行性疾病發(fā)生在衰老的大腦環(huán)境下，因而，理解大腦衰老的調(diào)控機(jī)制對于防治這些腦疾病至關(guān)重要。該研究揭示了神經(jīng)系統(tǒng)衰老的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)；發(fā)現(xiàn)了BAZ2B這一全新的抗衰老靶點(diǎn)，并闡明其在認(rèn)知衰老中的作用，為延緩大腦衰老提供了新的理論依據(jù)和作用靶標(biāo)。

　　不過他同時強(qiáng)調(diào)，這項(xiàng)研究仍具有一定局限性。比如，沒有在人體開展驗(yàn)證?？紤]到人類與小鼠等模式生物存在較大物種差異，這些研究能否在人體上應(yīng)用，仍存在很大不確定性。再如，目前研究僅集中在兩個對行為退化有明顯調(diào)控作用的表觀遺傳調(diào)控因子，對于其他篩選出的可能基因，仍沒有一一驗(yàn)證，無法發(fā)現(xiàn)更多調(diào)控衰老過程中行為退化的機(jī)制。

　　“下一步，我們決定在阿爾茲海默病模型小鼠中，研究所發(fā)現(xiàn)的表觀遺傳調(diào)控因子是否能夠影響疾病中的智力衰退行為，并探尋其機(jī)制；并嘗試以發(fā)現(xiàn)的表觀遺傳調(diào)控因子為靶點(diǎn)，去篩選能夠調(diào)節(jié)衰老或者疾病過程中行為退化的小分子藥物?！辈虝r青說。（記者 沈 慧）

【糾錯】

責(zé)任編輯： 薛濤