我國科學(xué)家發(fā)現(xiàn)全新抗衰老靶標基因——老而不衰？夢想或?qū)⒄者M現(xiàn)實

　　長生不老、青春永駐，這是古今中外人類永恒的追求。向著健康長壽的美好愿望努力奔跑，如今我國科研人員有了新的進展——發(fā)現(xiàn)了一系列潛在調(diào)控衰老過程中行為退化的基因，并鑒定出兩個能夠加速衰老過程中行為退化的表觀遺傳調(diào)控因子，這很有可能成為抗衰老的藥物靶點。

　　日前，國際頂級科學(xué)期刊《自然》在線發(fā)表了一篇題為《兩個保守的表觀遺傳調(diào)控因子妨礙健康衰老》的論文。值得注意的是，其中一個表觀遺傳調(diào)控因子，不僅可以加速衰老過程中的認知行為退化，還與阿爾茲海默病（老年癡呆癥）進程成正相關(guān)。“這提示著，這些可以作為抗衰老藥物靶點的基因，很有可能成為篩選治療老年性疾病藥物的靶點。”研究團隊表示。

　　據(jù)悉，該論文由中科院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心、上海腦科學(xué)與類腦研究中心、神經(jīng)科學(xué)國家重點實驗室蔡時青研究組與中科院上海巴斯德研究所江陸斌研究組合作完成。

　　關(guān)于衰老的歷史研究

　　時光飛逝，歲月無情。悄然間，昔日如花似玉的少女成了滿臉皺紋的老嫗，曾經(jīng)玉樹臨風的少年不再步履鏗鏘。我們是從什么時候開始變老的？有沒有辦法延緩衰老？千百年來，人們不斷探尋答案。

　　20世紀30年代末期，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)限制飲食可以延長小鼠和大鼠的壽命，這說明衰老是一個可塑的過程。隨著新實驗方法的出現(xiàn)，人們對于衰老現(xiàn)象從個體到細胞和分子層面都有了進一步認識，科學(xué)家相繼提出了很多理論試圖解釋衰老，然而通常只能解釋部分衰老現(xiàn)象。

　　20世紀90年代，伴隨分子生物學(xué)發(fā)展，衰老研究進入基因時代。一個里程碑式的工作是：1983年，一位科學(xué)家在模式動物線蟲中鑒定出首個長壽突變體——一個叫age-1的基因突變，它將線蟲壽命延長了40%至60%。這個發(fā)現(xiàn)令很多科學(xué)家十分震驚：單個基因的突變竟然就能改變壽命的長短。

　　隨后幾十年，科學(xué)家們陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了上百個長壽基因，對長壽的生物學(xué)機理有了一定的認識。然而近年來的研究發(fā)現(xiàn)，一些長壽基因雖然能延長壽命，并不一定能延緩動物行為和認知功能的退化。換句話說，與人類壽命顯著延長不相適應(yīng)的是，伴隨著年齡增長，老年人與衰老相關(guān)的退行性疾病發(fā)病率大大增加。而目前關(guān)于健康衰老機理的研究還很少。

　　生物在衰老過程中行為退化的機制是什么？在全球人口老齡化的嚴峻形勢面前，如何改善相關(guān)功能退化，最終減少老年性疾病的發(fā)生？就這樣，有了文章開頭的這項研究。“我們希望可以改善老年人的生活質(zhì)量，實現(xiàn)老而不衰。”論文通訊作者、中科院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心（神經(jīng)科學(xué)研究所）研究組組長蔡時青研究員表示。

　　遺傳學(xué)篩選“大海撈針”

　　基因成千上萬，如何找到特定調(diào)控行為退化的那一個？生物學(xué)中若要實現(xiàn)“大海撈針”，遺傳學(xué)篩選是非常重要且有效的方法。在常用于遺傳學(xué)篩選的模式生物中，研究人員選用了線蟲作為研究對象。

　　蔡時青解釋，這樣選擇一是因為線蟲體型微小，身長僅1毫米，易于培養(yǎng)，遺傳背景清楚且便于遺傳操作，且生命周期短；二是線蟲是研究衰老的重要模式生物，許多調(diào)控壽命的重要信號通路均在線蟲中首先發(fā)現(xiàn)。

　　即便如此，檢測衰老過程中的行為變化也并非那么簡單。那么，有沒有一種衰老的生物學(xué)標記，它易于追蹤，能反映行為功能退化且適合大規(guī)模篩選呢？蔡時青想到了神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)。

　　什么是神經(jīng)遞質(zhì)？論文第一作者、中科院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心博士袁潔介紹，這是介導(dǎo)大腦神經(jīng)元之間信號傳遞的化學(xué)物質(zhì)，在衰老過程中，神經(jīng)遞質(zhì)功能異常將導(dǎo)致行為功能退化。既有研究表明，改善神經(jīng)遞質(zhì)功能可提高老年人的行為能力。

　　于是，以神經(jīng)遞質(zhì)功能變化為指標，蔡時青研究組篩選、尋找調(diào)控衰老的基因，最終獲得59個候選基因，其中49個是首次發(fā)現(xiàn)可影響衰老過程。通過構(gòu)建候選基因之間的相互作用網(wǎng)絡(luò)，研究人員發(fā)現(xiàn)其中兩個表觀遺傳調(diào)控因子BAZ-2和SET-6位于該調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵節(jié)點。接下來的研究讓大家很欣慰，他們發(fā)現(xiàn)缺失BAZ-2和SET-6的突變線蟲，隨衰老退化速度與野生型線蟲相比慢得多，還延長了壽命。

　　“這說明這兩個基因是加速衰老的，降低其功能可以延緩衰老。”袁潔表示。

　　不過，另一個疑問同時浮出水面：這兩個抗衰老靶標基因如何調(diào)節(jié)衰老呢？通過序列分析，蔡時青研究組發(fā)現(xiàn)，這兩個基因可能是表觀遺傳調(diào)控因子。所謂表觀遺傳調(diào)控，是指在不改變基因DNA序列的情況下，基因表達發(fā)生了可遺傳的變化，并最終導(dǎo)致了表型的變化。

　　時光不負情深。在中國科學(xué)院上海巴斯德研究所江陸斌研究員實驗室的協(xié)助下，研究團隊發(fā)現(xiàn)BAZ-2和SET-6可以通過調(diào)控線粒體功能改變衰老進程。

　　線粒體是細胞代謝的主要場所，大量研究表明，衰老過程中線粒體功能下降是組織功能退化的重要原因。“通過檢測線蟲的線粒體功能，我們發(fā)現(xiàn)敲除BAZ-2和SET-6基因確實可以提高線粒體功能，延緩行為退化。這些結(jié)果表明，要實現(xiàn)老年個體行為功能的改善，需要激活線粒體的活力。”蔡時青說。

　　調(diào)控衰老有了新突破

　　研究到此仍未結(jié)束。畢竟線蟲與人的親緣關(guān)系比較遠，這兩個抗衰老靶基因在哺乳動物中作用是否相同呢？研究團隊進一步研究發(fā)現(xiàn)，BAZ-2和SET-6的人類同源基因分別為BAZ2B和EHMT1，其在人類大腦中的表達量隨衰老逐漸增加。

　　為驗證降低BAZ2B功能是否也能抗衰老，研究人員構(gòu)建了BAZ2B基因敲除的小鼠。由于小鼠繁殖周期長，且生命周期長達3年，一晃3年時間過去了——研究人員驚喜地發(fā)現(xiàn)：降低小鼠BAZ2B功能可以減緩小鼠隨年齡體重增加的現(xiàn)象。讓蔡時青更加興奮的是，行為檢測結(jié)果表明，年老的BAZ2B敲除小鼠比野生型小鼠保持了更好的認知能力。

　　這意味著什么？“BAZ2B和EHMT1是重要的調(diào)控衰老進程因子，是新的抗衰老靶標基因。”蔡時青解釋。

　　朝著未知奮進，團隊開始探索這兩個抗衰老靶基因在阿爾茲海默病中的變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在阿爾茲海默病病人的大腦中，BAZ2B和EHMT1的表達量與疾病進程呈正相關(guān)，與關(guān)鍵線粒體蛋白的表達量則呈負相關(guān)。

　　“這表明，BAZ2B和EHMT1在衰老大腦中表達增加，可能是導(dǎo)致阿爾茲海默病線粒體功能缺陷的重要原因，并在其發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要作用。”袁潔表示。

　　在蔡時青看來，老年性神經(jīng)退行性疾病發(fā)生在衰老的大腦環(huán)境下，因而，理解大腦衰老的調(diào)控機制對于防治這些腦疾病至關(guān)重要。該研究揭示了神經(jīng)系統(tǒng)衰老的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)；發(fā)現(xiàn)了BAZ2B這一全新的抗衰老靶點，并闡明其在認知衰老中的作用，為延緩大腦衰老提供了新的理論依據(jù)和作用靶標。

　　不過他同時強調(diào)，這項研究仍具有一定局限性。比如，沒有在人體開展驗證。考慮到人類與小鼠等模式生物存在較大物種差異，這些研究能否在人體上應(yīng)用，仍存在很大不確定性。再如，目前研究僅集中在兩個對行為退化有明顯調(diào)控作用的表觀遺傳調(diào)控因子，對于其他篩選出的可能基因，仍沒有一一驗證，無法發(fā)現(xiàn)更多調(diào)控衰老過程中行為退化的機制。

　　“下一步，我們決定在阿爾茲海默病模型小鼠中，研究所發(fā)現(xiàn)的表觀遺傳調(diào)控因子是否能夠影響疾病中的智力衰退行為，并探尋其機制；并嘗試以發(fā)現(xiàn)的表觀遺傳調(diào)控因子為靶點，去篩選能夠調(diào)節(jié)衰老或者疾病過程中行為退化的小分子藥物。”蔡時青說。（記者 沈 慧）

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責任編輯： 薛濤