“老而不衰”效果合成圖
圖為蔡時(shí)青研究員
科學(xué)家發(fā)現(xiàn)新的抗衰老靶標(biāo)基因 中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心供圖
“人為什么會(huì)衰老，人的壽命到底有沒有極限？”“我們能不能實(shí)現(xiàn)長生不老、返老還童？”兩年前，中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心研究員蔡時(shí)青在一個(gè)科普論壇上拋出的這些問題，引起了眾多同行的關(guān)注和提問，他的觀點(diǎn)也被一些人概括為“人類已經(jīng)有望實(shí)現(xiàn)‘長生’，而我們的目標(biāo)卻是‘不老’”。
如今，由蔡時(shí)青帶領(lǐng)的科研團(tuán)隊(duì)和中國科學(xué)院上海巴斯德研究所的江陸斌研究組歷時(shí)多年合作，在這個(gè)問題上有了新突破：他們發(fā)現(xiàn)了新的抗衰老靶標(biāo)基因，并據(jù)此闡明了認(rèn)知衰老的調(diào)控機(jī)制，為實(shí)現(xiàn)“健康衰老”提供了新的線索。這項(xiàng)成果的論文已于近日在線發(fā)表于國際學(xué)術(shù)期刊《自然》雜志。
“我們每一個(gè)人都和衰老有著密切的關(guān)系，從出生到成年，再到變老，在后面的過程中，各項(xiàng)生理功能會(huì)慢慢退化，甚至?xí)霈F(xiàn)一些老年病，衰老也是老年疾病最大的風(fēng)險(xiǎn)因素。”蔡時(shí)青在接受記者采訪時(shí)說，成果發(fā)布后最受矚目的，還是健康長壽這個(gè)人類永恒的話題。那么，人類能否借助科學(xué)的手段來揭開衰老的面紗，對抗歲月這把在容顏上刻下道道皺紋的“殺豬刀”，又能否抵抗衰老所伴隨的疾病，乃至“老而不衰”？
“長生”≠“不老”
盡管幾千年來人們一直在追求長生不老，但是現(xiàn)代意義上有關(guān)衰老的科學(xué)研究時(shí)間并不太長。據(jù)此次成果論文的第一作者、中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心博士生袁潔介紹，衰老研究的關(guān)鍵起始點(diǎn)是20世紀(jì)30年代末期，那時(shí)，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)限制飲食可以延長小鼠和大鼠的壽命，這在一定程度上說明“衰老是一個(gè)可塑的過程”。
隨著新實(shí)驗(yàn)方法的出現(xiàn)，人們對于衰老現(xiàn)象從個(gè)體到細(xì)胞和分子層面都有了進(jìn)一步的認(rèn)識，科學(xué)家相繼提出了很多理論試圖解釋衰老。20世紀(jì)90年代，隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，衰老研究進(jìn)入基因時(shí)代，基因和衰老現(xiàn)象之間建立起了因果關(guān)系。
一個(gè)代表性成果是，1983年，一位科學(xué)家在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物線蟲中鑒定出第一個(gè)長壽突變體——一個(gè)叫age-1的基因突變，它將線蟲壽命延長了40%-60%。這個(gè)發(fā)現(xiàn)令很多科學(xué)家“驚訝”：一個(gè)基因的突變，竟然就能改變壽命的長短？
接下來的幾十年里，科學(xué)家陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了上百個(gè)可以延長壽命的基因，對長壽的生物學(xué)機(jī)理也有了進(jìn)一步的認(rèn)識。
這其中一個(gè)有意思的發(fā)現(xiàn)是：一些長壽基因雖然能“延長壽命”，卻不一定能“延緩行為功能的退化和認(rèn)知功能的退化”。比如，伴隨著年齡的增長，老年人的行動(dòng)能力在不斷下降，與衰老相關(guān)的退行性疾病，如阿爾茲海默病、癌癥、帕金森病、糖尿病等發(fā)病率大大增加。
袁潔說，從第一次發(fā)現(xiàn)壽命是由基因決定的，到如今已過去幾十年，研究人員已經(jīng)找到許多能夠影響壽命的基因和遺傳通路，但最近幾年人們才發(fā)現(xiàn)，壽命的延長并不意味著衰老時(shí)行為能力、健康狀況的改善，對于“衰老過程中行為退化的機(jī)制”到底是什么，人們研究得還很不夠。
事實(shí)上，一提到衰老研究，許多人會(huì)立馬想到“長生不老”，卻不知其中的“長生”和“不老”意思不同：前者是指壽命延長，而后者卻指保持年輕的活力，比如，在50歲時(shí)還能擁有30歲時(shí)的容貌，在70歲時(shí)還能像四五十歲那樣活蹦亂跳；不僅如此，“長生”“不老”兩者在生物學(xué)上，也是由不同的機(jī)制所調(diào)控。
袁潔說，相比在風(fēng)燭殘年中維持體弱多病的生命，人們更希望老年時(shí)期的生活質(zhì)量得到改善，實(shí)現(xiàn)“老而不衰”。也因此，如何減少人類衰老后老年病的發(fā)病率，搞清楚“老而不衰”的生物機(jī)制，是一道擺在科學(xué)界面前的難題。
“尋找真兇”
想要搞清楚行為退化機(jī)制，就要找到控制行為退化的基因。但生物體內(nèi)的基因成千上萬，要從中找到“真兇”，其難度堪稱“大海撈針”。
袁潔說，在生物學(xué)中，為了研究一個(gè)基因所發(fā)揮的功能，可先將其從基因組中去除，觀察生物體會(huì)出現(xiàn)哪些異常，從而推測這一基因在生物體中具有何種生理功能。
當(dāng)然，這個(gè)過程一般都是在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物——而非人類的身上進(jìn)行。蔡時(shí)青團(tuán)隊(duì)所選擇的研究對象，是一種叫做“線蟲”的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。
蔡時(shí)青告訴記者，這種長度只有1毫米左右的小蠕蟲，三四天就可以發(fā)育成熟產(chǎn)生后代，整個(gè)生命周期只有短短3周左右，行為不復(fù)雜，卻有明顯的老化表現(xiàn)，加上這種動(dòng)物的遺傳背景清晰，是生物學(xué)家研究衰老常用的動(dòng)物模型。
當(dāng)然，即便是在線蟲中，檢測衰老過程中的行為變化也不容易。有沒有一種生物學(xué)標(biāo)記，既方便追蹤，反映行為功能的退化，又適合用來大規(guī)模篩選？蔡時(shí)青團(tuán)隊(duì)想到了神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)。
所謂神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，就是介導(dǎo)大腦神經(jīng)元之間信號傳遞的化學(xué)物質(zhì)。袁潔說，在生物體衰老過程中，神經(jīng)遞質(zhì)功能一旦發(fā)生異常，將導(dǎo)致行為功能退化，而改善神經(jīng)遞質(zhì)功能，則可提高老年人的行為能力。
按照袁潔的說法，如果以神經(jīng)遞質(zhì)功能變化為指標(biāo)，在全基因組水平上進(jìn)行篩選、尋找調(diào)控衰老的基因，就能獲得相應(yīng)的候選基因。科研團(tuán)隊(duì)通過這種方法找到59個(gè)候選基因：其中10個(gè)已經(jīng)被報(bào)道與退行性疾病或者細(xì)胞老化有關(guān)，而剩下49個(gè)，則是第一次發(fā)現(xiàn)能夠影響衰老過程。
接下來，科研團(tuán)隊(duì)構(gòu)建這些候選基因之間的相互作用網(wǎng)絡(luò)，這時(shí)，他們注意到處于網(wǎng)絡(luò)中關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)的兩個(gè)基因：BAZ-2和SET-6。有意思的是，那些缺失這兩個(gè)基因的突變線蟲，它們的進(jìn)食能力等各項(xiàng)行為能力，隨衰老退化的速度相比其他野生線蟲要慢得多，同時(shí)還延長了壽命。
“這是很讓人欣慰的結(jié)果，說明我們設(shè)計(jì)的篩選系統(tǒng)非常有效。”袁潔說，這個(gè)結(jié)果說明，BAZ-2和SET-6這兩個(gè)基因是加速衰老的，相應(yīng)地，人為地去降低這兩個(gè)基因的功能，就可以延緩衰老。
人也一樣嗎
當(dāng)然，這只是科學(xué)家針對線蟲實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，人體內(nèi)也有類似的抗衰老基因嗎？
科研團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步研究BAZ-2和SET-6這兩個(gè)抗衰老潛在靶標(biāo)，找到了它們對應(yīng)的人類同源基因，分別是BAZ2B和EHMT1。那么，這兩種基因就一定抗衰老嗎，科研人員還需要做進(jìn)一步的驗(yàn)證。
這時(shí)，一種比線蟲更復(fù)雜、但和人類親緣關(guān)系更近的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物上場了——小鼠。科研人員構(gòu)建了BAZ2B基因敲除的小鼠，用來驗(yàn)證這種基因的抗衰老機(jī)制。
“小鼠的生命周期長達(dá)3年，從開始構(gòu)建基因敲除小鼠，到去除背景突變，最后把小鼠培養(yǎng)到‘年老’，要足足花費(fèi)3年時(shí)間。”蔡時(shí)青說，功夫不負(fù)有心人，在漫長的實(shí)驗(yàn)之后，科研人員得到一個(gè)“驚喜的發(fā)現(xiàn)”——
野生小鼠會(huì)出現(xiàn)“中年發(fā)福”的現(xiàn)象，而BAZ2B敲除的小鼠，則能夠在衰老過程中，保持更加“苗條”的身材。更重要的是，行為檢測的結(jié)果表明，年老的BAZ2B敲除小鼠，比野生小鼠保持了更好的認(rèn)知能力。
“這說明，BAZ2B在哺乳動(dòng)物中也同樣調(diào)控衰老進(jìn)程，是新的抗衰老的靶標(biāo)基因。”蔡時(shí)青說，通過同樣的方法，他們也驗(yàn)證了另一個(gè)人類同源基因EHMT1的作用機(jī)制。
“這是一個(gè)全新的發(fā)現(xiàn)。”《自然》雜志審稿人給出這樣的評價(jià)，這些基因的發(fā)現(xiàn)，為進(jìn)一步全面研究衰老過程中行為退化的機(jī)制奠定了基礎(chǔ)。
更值得期待的是，這兩個(gè)基因——BAZ2B和EHMT1，很有可能成為抗衰老的藥物靶點(diǎn)。蔡時(shí)青說，科研團(tuán)隊(duì)在此基礎(chǔ)上，開始探索這兩個(gè)抗衰老靶基因在阿爾茲海默病中的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在阿爾茲海默病人的大腦中，BAZ2B和EHMT1的表達(dá)量與疾病進(jìn)程呈正相關(guān)，和關(guān)鍵線粒體蛋白的表達(dá)量則呈負(fù)相關(guān)。
“這些結(jié)果表明，BAZ2B和EHMT1在衰老大腦中表達(dá)增加，可能是導(dǎo)致阿爾茲海默病線粒體功能缺陷的重要原因。”蔡時(shí)青說，這意味著，它們可以作為抗衰老藥物靶點(diǎn)的基因。
不過他同時(shí)表示，這項(xiàng)研究還有一定的局限性：行為檢測和機(jī)制研究的對象只是線蟲、小鼠，而沒有在人體上進(jìn)行驗(yàn)證，考慮到人類與線蟲、小鼠等實(shí)驗(yàn)生物存在較大的物種差異，這些研究能否在人體上應(yīng)用，還存在很大的不確定性。
這也意味著，從科學(xué)研究到臨床應(yīng)用還有很長的路要走。蔡時(shí)青說：“我們這個(gè)工作是世界上第一次從個(gè)體衰老速度差異的角度來研究健康衰老，為抗衰老研究提供了一個(gè)全新視角。至于這些基因是否在人身上也有相同的功能，還需要進(jìn)一步研究。” (記者 邱晨輝)
